Dean et Sam. Deux frères que tout oppose. Dean reste hanté par la mort de leur mère, emportée par une force surnaturelle vingt ans plus tôt. Depuis, il accompagne son père dans sa lutte obsessionnelle contre les forces du mal responsables de ce meurtre. Sam, quant à lui, poursuit ses études dans une grande université, cherchant par-dessus tout à échapper au destin tragique de sa famille. Mais lorsque Dean lui annonce la disparition de son père, il n'a d'autre choix que de l'accompagner dans sa quête. Pour le retrouver, les deux frères vont eux-mêmes chasser ce que poursuivait leur père. Sam va alors de voir reprendre la vie qu'il croyait avoir abandonnée. Au fil des saisons, le récit s'est beaucoup étoffé, mais Sam et Dean demeure toujours constants, sillonnant les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala et enquêtant sur les phénomènes paranormaux.  Pourtant, Sam a commis l'irréparable et n'a pas hésité à conclure un pacte avec un démon, ce qui a conduit à l'apocalypse sur Terre. Dans cette saison 6, Dean vit désormais une vie rangée, jusqu'à ce que Sam marque un étonnant retour. Ce dernier a en effet ressuscité mais n'a semble t-il plus toute sa raison. On comprendra rapidement pourquoi.

La saison est également ponctuée par l'arrivée d'un démon encore plus dangereux que Lucifer, et par des révélations d'importances sur l'origine des premières créatures de chaque espèce. On croisera également la route de créatures censées avoir disparus, mais aussi des vampires qui déambulent en pleine journée. Apparemment, ils cherchent tous à ouvrir la porte du purgatoire pour libérer "Mère", un personnage tout ce qu'il y a de plus réjouissant. Ce coffret DVD réunit, outre les 22 nouveaux épisodes de la série, quelques bonus dont un bêtisier, des scènes alternatives et coupées, les commentaires audio de deux épisodes, ainsi que deux reportages.