Shojo de son état, l'Académie Alice narre les aventures de Mikan et Hotaru, deux jeunes filles élevées ensembles dans un petit village à la campagne, et meilleures amies du monde. Mais un jour, Hotaru change soudainement d'école pour intégrer une académie à Tokyo. Mikan décide de suivre Hotaru et se retrouve devant l'Académie Alice. Celle-ci est une école élitiste, où n'est admis qu'un genre très particulier de surdoués. En effet, les élèves possèdent des pouvoirs spéciaux appelés Alice, et il leur est interdit de sortir de l'école ou de communiquer avec leurs proches.

Après avoir surmonté bien des épreuves, Mikan et sa mère Yuka se retrouvent enfin. Mais une explosion mystérieuse se produit à la porte du lycée… Prise dans son souffle, que va devenir Yuka ?! C'est alors que profitant de l'affaiblissement du champ protecteur, l'organisation anti-académie Z envahit le campus. Leur vieil ennemi, Persona, se range du côté de Mikan et des siens. Mikan, qui se mesure avec lui à Luna, commence à sentir une anomalie dans son alice… Pendant ce temps, Natsume, qui affronte le directeur du primaire, est gravement blessé ! Mais, pour Mikan et ses amis, Natsume est prêt à pousser Kuonji dans ses retranchements …