Shojo de son état, l'Académie Alice narre les aventures de Mikan et Hotaru, deux jeunes filles élevées ensembles dans un petit village à la campagne, et meilleures amies du monde. Mais un jour, Hotaru change soudainement d'école pour intégrer une académie à Tokyo. Mikan décide de suivre Hotaru et se retrouve devant l'Académie Alice. Celle-ci est une école élitiste, où n'est admis qu'un genre très particulier de surdoués. En effet, les élèves possèdent des pouvoirs spéciaux appelés Alice, et il leur est interdit de sortir de l'école ou de communiquer avec leurs proches. Après avoir surmonté bien des épreuves, Mikan et sa mère Yuka se retrouvent enfin. Mais une explosion mystérieuse se produit à la porte du lycée… Prise dans son souffle, que va devenir Yuka ?! C'est alors que profitant de l'affaiblissement du champ protecteur, l'organisation anti-académie Z envahit le campus. Leur vieil ennemi, Persona, se range du côté de Mikan et des siens. Mikan, qui se mesure avec lui à Luna, commence à sentir une anomalie dans son alice… Pendant ce temps, Natsume, qui affronte le directeur du primaire, est gravement blessé ! Mais, pour Mikan et ses amis, Natsume est prêt à pousser Kuonji dans ses retranchements.  Natsume ayant employé son pouvoir au péril de sa vie, son cœur s'est arrêté de battre ! Mikan tente de le guérir en échange de son propre alice. Hotaru, elle, voyage dans le temps en quête d'un traitement mais l'Académie reste sans nouvelles d'elle. L'angoisse se prolonge et, alors que la paix revient peu à peu, l'Académie fait part à Mikan d'une décision la concernant !

En effet, ne disposant plus d'alice, Mikan ne peut plus rester à l'Académie. Pire, elle doit se faire effacer la mémoire, de façon à ce que personne en dehors de l'Académie ne la menace. Tout ce qu'elle a fait pendant un an et demi disparaîtra très bientôt de ses souvenirs.  Quelques années passent, Mikan a désormais 16 ans et est en première. Elle est retournée vivre chez son grand-père avec Bear, un ourson en peluche vivant ! Sa mémoire ne va pourtant pas tarder à revenir lorsqu'elle manque se faire kidnapper et qu'elle est sauvé par un groupe d'hommes disposant d'étranges pouvoirs. C'est le début d'une conclusion finalement assez logique, où la mangaka fera un dernier tour d'horizon sur tous les protagonistes importants de cette saga.