Shojo de son état, l'Académie Alice narre les aventures de Mikan et Hotaru, deux jeunes filles élevées ensembles dans un petit village à la campagne, et meilleures amies du monde. Mais un jour, Hotaru change soudainement d'école pour intégrer une académie à Tokyo. Mikan décide de suivre Hotaru et se retrouve devant l'Académie Alice. Celle-ci est une école élitiste, où n'est admis qu'un genre très particulier de surdoués. En effet, les élèves possèdent des pouvoirs spéciaux appelés Alice, et il leur est interdit de sortir de l'école ou de communiquer avec leurs proches.

La mystérieuse organisation "Z" était à l’origine de la disparition de l’Alice de la déléguée et de la maladie de Hotaru. Ses membres peuvent voler n'importe quel pouvoir et il ne va pas être simple pour Mikan et ses amis de récupérer leur bien. Seul espoir, un passage secret situé dans l'école qui pourrait conduire jusqu'à Z. Mais une fois le seuil franchi, le groupe se retrouve totalement perdu. Où ont-ils bien pu mettre les pieds ?