Si l'intrigue débute en 1990 à New York, lorsque Harvey reçoit la visite de son ancien ami Jim, le scénario nous replonge rapidement dans les années 1920, alors que les deux personnages étaient encore enfants et faisaient connaissance à bord d'un train des orphelins. Car, la bande dessinée s'inspire de faits réels, qui perdureront jusqu'en 1929 : A cette époque, de nombreux enfants abandonnés (ou orphelins) errent dans les rues de New York et constituent des cibles faciles pour la pègre locale. C'est pourquoi le révérend Charles Loring Brace, décide de fonder la Children's Aid Society, une organisation qui décide de rassembler ces candidats à l'adoption, avant de les envoyer dans le Middle West américain où l'on cherche à la fois de enfants (surtout les familles issus de l’émigration européenne) mais aussi de la main d'œuvre.

A chaque arrêt du train, les enfants sont ainsi inspectés par les candidats qui voudront bien s'en occuper, jusqu'à leurs 17 ans. De prime abord, les autorités ont décidé de ne pas séparer les fratries, et Jim Smith compte ainsi rester avec son petit frère Joey. Ils furent au total plus de 250.000 enfants déplacés, et le Train des Orphelins nous raconte une histoire bien singulière, et parfois oubliée, de la réalité aux États-Unis, et du pragmatisme, parfois trop exacerbée, des autorités de l'époque.