Mass Effect 3 (PS3, PC, X360) sera nettement plus difficile que Mass Effect 1 et 2, selon son développeur BioWare. Le niveau de difficulté normal de Mass Effect 3 équivaudra au rang de vétéran dans Mass Effect 2. BioWare veut ainsi encourager les joueurs à utiliser le mode "Galaxy at War", permettant de réaliser la campagne en coopération en ligne.