Avant d'être un manga, Gurren Lagann était un animé de Studio GainaxAniplex et Konami. Bref, l'histoire prend place dans un futur lointain où l'humanité a été forcée à vivre sous terre, créant des civilisations souterraines isolées. Ces villages n'ont aucun contact avec la surface ni avec les autres villages souterrains. Les tremblements de terre sont fréquents et causent des dégâts aux villages. Des individus, appelés « excavateurs », sont désignés pour creuser plus loin sous terre afin d'agrandir les villages. Le scénario se focalise sur Simon, un foreur orphelin de 14 ans, et Kamina, qui se désigne comme le grand frère de Simon bien qu'il n'ait pas de lien de parenté avec celui-ci. Kamina est le trouble-fête du village, il ne peut supporter la vie qui leur est imposée et rêve d'aller à la surface pour vivre libre. Il prétend y être allé par le passé avec son père, qui a depuis disparu, mais peu de gens le croient. Un jour, Simon découvre un pendentif en forme de spirale, ainsi qu'une sorte de gros visage enfoui sous Terre, tandis qu'un monstre mécanique se met soudain à attaquer le village, preuve qu'il existe un Monde Extérieur et que Kamina avait raison. Yoko leur explique la terrible réalité du Monde dans lequel ils vivent : la surface est remplie de Ganmens, conduits par des hommes-bêtes, qui ont pour seule mission de tuer les humains.

Les habitants qui ont fait le choix de vivre à la surface sont ainsi constamment attaqués par ces Ganmens contre qui ils parviennent tout juste à résister. Alors que les humains étaient censés ne pas pouvoir piloter de Ganmens, la force de volonté de Kamina réussit à vaincre cette logique, et en combinant Gurren et Lagann, il entame un combat contre l'empire de Lord Génome, le Roi Spirale, qui dirige ce monde et cherche à confiner les humains à leur existence souterraine. Alors qu'ils sont toujours sans nouvelles de Rossiu, Simon et Kinon partent à sa recherche, et devront faire face à une situation périlleuse. Lord Génome se trouve quant à lui à bord du Cathédrale Terra, et cherche la planète mère des Antispirales ...