Au cours d’un voyage spatial expérimental, quatre astronautes sont soumis à des radiations cosmiques. De retour sur Terre, ils se  découvrent des pouvoirs extraordinaires qui vont bouleverser leur avenir. Soumis à des ondes radioactives alors qu’il traversait avec quatre autres membres d’équipage, un nuage nocif en plein coeur du cosmos, Red Richard (Ioan Gruffud) a vu sa structure moléculaire se modifier et acquérir une forme d’élasticité incomparable. Il peut s’étirer, se déformer, s’étendre, s’aplatir, se comprimer, se tordre, s’enrouler sur lui-même ou encore devenir aussi mince qu’une simple feuille. Conscient des pouvoirs extraordinaires que lui confère sa nouvelle condition, il prend l’identité de Mr. Fantastic et créé l’équipe des 4 Fantastiques.

Après avoir été exposée aux radiations, Sue Storm (Jessica Alba) acquis la capacité de se rendre invisible à volonté. Un pouvoir extrêmement précieux, mais ce n’est pas le seul ! Outre son invisibilité, Sue Storm – appelée La Femme Invisible – peut ouvrir et contrôler des champs de force psioniques particulièrement puissants et capables de stopper n’importe quel individu ou objet. Les champs énergétiques qu’elle contrôle peuvent prendre n’importe quelle forme. De plus, son pouvoir psionique lui permet de se déplacer à grande vitesse.

Johnny Storm (Chris Evans) est appelé La Torche à cause de sa capacité à dominer le feu et le plasma brûlant. Il contrôle mentalement toutes les énergies de chaleur qui l’entourent. Il génère à volonté des corps enflammés de différentes formes et grosseurs. Il peut projeter des boules de feu ou des flammes à jet continu. Lorsqu’il se transforme en torche vivante, Johnny Storm peut voler dans l’espace à une vitesse époustouflante.

Benjamin Grimm (Michael Chiklis) s’est transformé en un être de pierre, à la peau orange et composée de plaques épaisses. Quasiment indestructible, il est appelé La Chose. Il possède une force et une endurance surhumaines. Sa peau résiste à toutes sortes d’attaques, coups, choc thermique ou froid intense. Il peut stopper un camion lancé à pleine vitesse de même qu’il est capable de recevoir des décharges explosives sans sourciller. Détail étonnant, il n’a que quatre doigts à chaque main (idem pour les orteils) et n’a pas d’oreilles.

Devenus aux yeux du monde LES QUATRE FANTASTIQUES, ils vont devoir unir leurs forces pour déjouer les plans du maléfique Docteur Fatalis (Julien McMahon). Milliardaire, Victor Von Fatalis a financé et accompagné l’expédition dans l’espace de Red Richards et son équipe. Lui aussi exposé aux radiations, il a vu sa structure moléculaire se modifier, son aspect physique changer, sa peau se décomposer, laissant apparaître un corps métallique. Il est également capable de contrôler l’électricité. Ruiné après l’expérience désastreuse dans l’espace, il prend le nom de Dr Fatalis et va chercher à soumettre la ville à son pouvoir.