Afin de détruire la sinistre organisation connue sous le nom du Cartel, Michael Scofield (Wentworth Miller) et son frère Lincoln (Dominic Purcell) doivent échapper à un assassin sanguinaire et révéler le secret mortel qui se cache derrière le mystérieux Scylla. Des vies sont brisées et la tension monte jusqu'à l'étonnant dénouement où Michael et Lincoln luttent pour rester en vie et enfin arrêter de courir ... pour de bon. En parallèlle, Michael veut également se venger de la mort de Sara Tancredi mais il apprend très vite qu'elle est en vie. Pour arriver à leur fins ils vont tenter l'impossible avec l'aide de Don Self, un agent du Gouvernement, qui aidera Michael et Lincoln, mais aussi Fernando Sucre, Brad Bellick, ainsi que Mahone.  Le Cartel occupe une large partie de cette quatrième saison, on en apprend beaucoup plus sur son histoire, ses convictions, et ses dirigeants.

Cette dernière saison met un terme à l'histoire et aux différentes intrigues. Toute la bande à Scofield parvient à livrer Scylla aux Nations unies représentées par l'agent Paul Kellerman. En échange, ils obtiennent leur immunité, à l'exception de T-Bag, considéré comme un traître. Les épisodes 23 et 24 sont un peu surprenants, puisqu'il constitue le "Final Break" et prennent place quatre ans après.